糖尿病与肠道病毒

单枪匹马深入虎穴的勇士能否使敌国的全部军队倒戈？任何一名军事战略家都会对此嗤之以鼻。然而，在生物学家看来，如果是人体免疫细胞和外来微生物之间对阵，这种情况就有可能出现，甚至还会对诱发疾病起到决定性作用——发达国家高发的1型糖尿病的情形便是如此。法国里尔第二大学附属医院病毒学教授迪迪埃·奥帕（Didier Hober）日益坚信，是某种肠道病毒导致了这种可怕疾病。它通过患者自身的免疫系统损坏胰腺，更确切地说是使免疫系统攻击体内负责调节血糖水平的胰岛素。最终，由于胰岛素分泌量剧减，患者不得不注射人工合成胰岛素以维持机体正常代谢。

1型糖尿病患者的这一“自体免疫问题”，也就是机体免疫系统攻击自身的情况，似乎与遗传易感性脱不了干系。


并非仅是遗传所致

在法国，每10万人中有12人患1型糖尿病；而患者的兄弟姐妹中，该病发病率升至6%，孪生兄弟姐妹的发病率更是高达30%～40%。不过，仅仅从遗传角度，并不能解释一切。“或许是一些环境因素改变了糖尿病易感基因的表达。”迪迪埃·奥帕指出，“如肠道病毒中的柯萨奇B病毒（Coxsackie B virus），特别是B4型似乎最有可能引发糖尿病。”2000年以来，人们已经知道，在实验室培养条件下，柯萨奇B4型病毒能够感染胰腺中产生胰岛素的β细胞，并且在β细胞中繁殖。而迪迪埃·奥帕之所以非常肯定地将柯萨奇B4型病毒列为引发糖尿病的头号元凶，是因为其研究小组最近发现，该病毒还会阻断胰腺的再生机制。这样一来，受到攻击的胰腺便陷于恶性循环，无法自我修复。而在正常情况下，再生机制能确保被摧毁的β细胞被替换。“我们的研究显示，负责产生β细胞的胰管细胞同样受到了感染。”迪迪埃·奥帕解释道。

早在上世纪60年代，生物学家就相继发现，1型糖尿病患者血液中，感染的间接痕迹（抗体）以及直接痕迹（病毒遗传物质）远远多于健康人群。英国埃克塞特大学2009年的一项研究证实了这一点。“72名糖尿病患儿中有61%被查出体内存在肠道病毒的特定蛋白质，而这种蛋白质在对照组的胰腺中十分少见。”该大学医学院的莎拉·理查森（Sarah Richardson）介绍道。在小鼠身上开展的研究也提供了进一步的佐证：柯萨奇B4型病毒的感染使小鼠患上了自身免疫性糖尿病。

那么柯萨奇B4型病毒是如何将胰腺变成机体免疫系统的靶子的呢？须知，不携带1型糖尿病易感基因的人是大多数，在他们身上，柯萨奇病毒的感染并不或几乎不引起什么动静。而在1型糖尿病易感基因携带者身上，感染过程往往是非典型性的。“破坏组织的并不是病毒。”埃克塞特大学研究负责人诺埃尔·摩根（Noel Morgan）指出，“而是因为它们长期维持在较低水平，从而刺激免疫系统出现不当反应。”可这又是通过何种机制实现的呢？

本世纪初，迪迪埃·奥帕预感到打开谜团的钥匙不在胰腺而在胸腺。胸腺位于脖项根部，是调控免疫耐受的关键所在，它“训练”T细胞（一种白细胞），使之能够区分人体自身的蛋白质与外来微生物的蛋白质，并且保护前者，杀死后者。然而，一旦柯萨奇B4型病毒侵入胸腺，人体健康原本的保卫者就会变成破坏者。比利时列日大学附属医院免疫内分泌学中心文森特·吉宁（Vincent Geenen）团队即有了这方面的发现：“在培养的人体胸腺切片上，柯萨奇B4型病毒干扰了T细胞的成熟，使T细胞把胰岛素当成攻击的对象。”中枢免疫器官（胸腺）对胰岛素的耐受可能就是这样被破坏，继而连带制造胰岛素的胰腺β细胞也遭受T细胞攻击，最终造成整个胰腺损坏（参见图解）。

那么，消灭柯萨奇B4型病毒是否就能根除1型糖尿病呢？并非如此简单。流行病学研究揭示了一个悖论：一个人群的柯萨奇B4型病毒感染率越低，1型糖尿病患者的增长势头就越惊人。富裕国家的民众接触肠道病毒的机会较少，但是得病的人却更多。在情况最糟的芬兰，每10万人有60人患1型糖尿病，是与其接壤的俄罗斯联邦卡累利阿共和国的6倍——尽管两国人口的遗传特征相似。究其原因，或许是过度讲究卫生带来了某些反作用。这与一个世纪前另外一种肠道病毒引起脊髓灰质炎的情形相类似。


使实验适用于人类

只不过在大多数情况下，应用于动物的手段无法原封不动地在人类身上复制，因为操作条件复杂，并且可能产生副作用..科学家首先要找到能够产生积极效果且不会带来危害的方法。2004年，美国国立卫生研究院老龄人口研究所（NIA）发起一项研究，旨在用老鼠测试某些药物的疗效，它们能够抑制或激活有关分子机制。“进行的试验不少于15种。”项目参与者、美国密歇根大学的理查德·米勒（Richard Miller）透露。他也指出，尽管有几项试验已经获得成功，“但我们离临床试验还很远”。不过科学的这种进步还是带给了我们无限的遐想空间。